游戏设定一个在架空的冷战世界，除了对峙中的美国和苏联外，世界的格局还被一种称为“潜龙谍影”的武器所影响着。

《潜龙谍影V：幻痛》发生在1984年，此时的游戏中和现实一样也在进行着阿富汗战争。尽管游戏大体和现实相同，但是玩家可以发现游戏内的武器和科技要远远比现实中的冷战时期先进。不光是“潜龙谍影”本身，其他军事技术诸如外骨骼、双足机甲、光学隐形、全息影像都被各国谍报机关所使用着。其他科学技术诸如纳米技术、克隆、人工智能也进入了实用化的阶段。